薛侃医生的科普号

转自“肿瘤时间”公众号，链接：https://mp.weixin.qq.com/s/s1C1LWHb-z5CAYvmFgh68A——浅析外科治疗的流程要点李子禹 薛侃腹膜转移是晚期胃癌最常见的转移形式，预后差，中位生存期一般不超过1年[1,2]。对于胃癌腹膜转移，各临床指南所推荐的治疗方式均为系统治疗[3,4]。然而，由于血-腹膜屏障的存在，系统治疗的效果并不理想[5]。近年来，随着诊断性腹腔镜的普及，晚期胃癌转化治疗概念的兴起，以及腹腔化疗港置入、腹腔热灌注化疗等技术逐渐被掌握，越来越多的外科大夫开始涉足胃癌腹膜转移的诊断与治疗，其中不乏成功治疗的案例[6,7]。然而，胃癌的药物治疗总体有效率仍较低，转化效能不足，加之极差的预后，外科大夫在腹膜转移病人的诊断与治疗中应科学与规范并举，在筛选病人、转化治疗、疗效评估、手术及术后治疗的流程中依托多学科平台谨慎决策[8,9]。1、筛选病人：根据胃癌分型寻找潜在的获益者 选择适宜病人是先决条件，并不是所有的胃癌腹膜转移病人都适合外科治疗。Yoshida将晚期胃癌分为四型（见图1），分别为1型（潜在可切除）、2型（临界可切除）、3型（难以治愈时特定情况下的姑息切除）和4型（无法治愈）。肉眼可见的腹膜转移患者（P1）由于治疗难度大、治愈可能性低，被分在3型与4型，其中4型是除了腹膜转移以外还有其他转移因素的，通常不考虑外科治疗[10]。单纯细胞学阳性（P0CY1）在1型中，是适合进行外科治疗的病人。我中心所提出的分型也将单一转移因素作为纳入外科治疗的先决条件[11]（见图2）。因此，腹膜转移作为单一IV期因素应是病人转化筛选的首要条件。此外，大量腹水的病人预后极差、肿瘤进展速度快，PHOENIX-GC研究将大量腹水作为排除条件，这部分病人通过治疗能最终得到手术的机会将十分有限[12]。图1 Yoshida教授提出的晚期胃癌分型图2 基于手术的晚期胃癌分型2、转化治疗：腹腔与系统治疗的联合腹腔化疗药物无需经过血-腹膜屏障，可以直接进入腹腔作用于病灶，且大分子药物在腹腔内停留时间长，可与病灶充分作用，药物引起的不良反应理论上也相对较少[13,14]。PHOENIX-GC是首个胃癌腹腔化疗的III期研究，将183例病人按照2：1的比例随机进行腹腔联合系统化疗或单纯系统治疗，中位生存期分别为17.7个月与14.3个月，并无统计学意义上的显著性差异（HR=0.72, 95%CI:0.49~1.04, P=0.08），在进行敏感性分析并校正基线后，腹腔化疗组获益明显（HR=0.59, 95%CI:0.39~0.87, P=0.008）[12]。样本量较少可能是该研究在初步分析中结果阴性的原因之一[15]，加之亚组分析提示中量腹水患者可能获益明显，我们倾向认为腹腔化疗在胃癌腹膜转移治疗中具有应用前景。此外，Ishigami教授在SOX联合腹腔紫杉醇的II期研究中也得到了较为满意的结果，加之奥沙利铂联合氟尿嘧啶的双药是晚期胃癌推荐方案，在临床实践的操作中，SOX联合腹腔紫杉醇方案获得应用[16]。腹腔化疗在胃癌腹膜转移治疗中展示了较好的前景，药物与病灶的反复、长时间的作用是该模式起效的重要基础，腹腔化疗港的应用为治疗与评估提供了可能。然而并发症的发生会直接影响腹腔化疗港治疗的进行，因此强化流程规范，保证高质量的化疗港放置，最大程度预防并发症，是开展腹腔化疗的前提[13][17]。减瘤手术（cytoreductive surgery, CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC）可以使一些严格筛选的病人获益[18]。一般认为，PCI值较低、对系统治疗反应较好的病人是潜在的获益者，而PCI临界值尚未获得统一，多数认为在6-12之间[19,20]。CYTO-CHIP研究利用倾向评分分析比较了HIPEC在CRS中的作用，发现对于完全减瘤（CC-0, complete cytoreduction）及肿瘤残留少于2.5mm（CC-1）的病人，减瘤手术后加用热灌注化疗可显著提高中位生存期（18.6个月vs. 11.4个月, P=0.002）。在亚组分析中，PCI评分在6以下的病人更容易从CRS+HIPEC治疗中获益[21]。GYMSSA研究中CRS+HIPEC组的中位生存时间为11.3个月，单纯化疗组为4.3个月，但研究仅纳入了17例患者，结论还有待进一步验证[22]。减瘤手术+热灌注化疗的模式可能会使转移瘤荷较小、系统治疗有效的患者获益，但尚缺乏高级别证据[23]。正在进行的随机对照研究PERISCOPE II中PCI评分7以下的病人先行系统化疗2-3周期，在没有疾病进展的情况下随机进行CRS+HIPEC或继续系统化疗[24]。AIO-FLOT5也是相似的思路评价化疗+CRS的模式在腹膜寡转移患者中的作用[25]。 鉴于腹腔化疗与腹腔热灌注化疗的互补优势，我中心现采用腹腔化疗联合腹腔热灌注化疗的模式进行腹腔治疗（见图3）。图3腹腔化疗与腹腔热灌注化疗联合治疗示意图3、疗效评估：在全面、有效的评估中探索手术机会系统治疗有效被越来越多地认为是施行外科手术的重要前提[19]。AIO-FLOT5及PERISCOPE II研究在设计时都首先进行系统药物治疗，并在有效的患者中选择手术[24,25]。因此，有效的评估被认为是筛选手术病人的重要环节。对于PCI较低的可切除型的病人，通过系统治疗旨在控制微转移，排除不适合手术的病人，理念类似于新辅助化疗，Sugarbaker教授在2017年世界胃癌大会上指出PCI6是适合考虑手术的病人。对于该部分病人，化疗周期数的选择也类同于新辅助治疗。对于不可切除型病人，除了极少数获得临床完全缓解的病人可考虑立即进行手术外，其他病人的化疗周期数建议至少为4个（3周方案），每2个周期结束时进行临床疗效评估。Ishigami团队在PHOENIX-GC之前的腹腔治疗研究中，认为细胞学转为阴性且腹膜转移灶明显退缩是手术的前提，手术前的中位化疗周期数为4个，P0CY1/P1、P2、P3的病人转化手术前的化疗周期数分别为3、6、9-18个，肿瘤负荷越大的病人越需要更长周期的转化治疗[26]。然而，术前化疗周期数也不宜过长，Suzuki在提出“辅助手术”概念时提及手术应实施于肿瘤已缩小，但是药物的耐药性还没有出现之前[27]。这对疗效评估及MDT的水准要求是非常高的，需结合CT等影像检查、肿瘤标记物及细胞学检测结果等综合分析，选择合适的时机行腹腔镜探查。 图4腹膜转移外科治疗流程示意图 4、手术治疗：谨慎决定，多学科权衡利弊对于腹膜转移的胃癌病人手术治疗需谨慎。手术会中断系统治疗，影响病人的免疫系统及术后化疗的耐受性等，可能导致系统治疗的推迟、减量及中止等。同时目前关于腹膜转移病人的手术范围缺乏证据。回顾性研究发现晚期胃癌R0手术的预后显著好于R1及R2手术，对于负荷量较小的可切除型肿瘤来说治疗理念可趋向于局部进展期胃癌，手术范围可考虑在D2基础上联合转移灶的完整切除，力求达到R0。而对于肿瘤负荷量较大者手术范围存在争议。肿瘤外科专家Yoshida认为转化治疗是以R0为目的进行的手术，即获得原发灶与转移灶的共同切除，其分型的示例病案中淋巴结清扫范围均建议为D2[28]；肿瘤内科专家Ishigami倾向于腹膜转移病灶可通过腹腔化疗继续控制，手术范围建议可在原发灶切除的基础上，酌情处理可视转移灶（如腹膜转移灶的烧灼），淋巴结清扫也多推荐D1+[26]。后者的观点主要是考虑到前述手术的负面效应（中断系统治疗，降低免疫力，影响术后化疗的耐受性等），手术的代价应被充分控制。其实两者观点可以结合考虑，系统治疗效果好者可采取积极的原发灶联合转移灶切除并D2/D2+的R0手术；而对于系统治疗有效尚无法达到R0的部分转化组病人，如选择手术应慎重对待扩大手术代价，以切除原发灶为主、摒除其进展可能带来的出血、梗阻等威胁，从而获得延长生存较为合理。 5、术后治疗：复发风险极高，术后维持治疗 腹膜转移病人即便成功进行了转化手术，根治性仍较低。在Ishigami团队进行的II期研究中，100位病人中有64位接受了转化手术，中位生存期达30.5个月。而这些病人即便术后持续进行腹腔化疗，仍有58位患者（91%）出现复发进展，而这其中有66%的转移部位仍然为腹膜[24]。这充分提示胃癌腹膜转移病人通过转化手术获得真正意义上的根治是极为困难的，术后的维持治疗与密切随访将显得尤为重要。关于系统治疗在转移性胃癌的重要性，REGATTA研究的一个亚组分析值得关注：胃上部癌病人原发灶切除+化疗组的预后要差于单纯化疗组（HR=2.23, 95%CI:1.14~4.37），进一步分析发现原发灶切除+化疗组的化疗完成率仅为单纯化疗组的一半[29]。手术对于化疗的影响可能涉及到预后，因此手术病人应当严格筛选，系统治疗依旧是转移性胃癌的基石。转化手术后需参考术前的治疗方案进行辅助治疗，可行前提下腹腔治疗宜长期维持。总结与展望外科手段有望在胃癌腹膜转移诊疗中发挥更多的作用，但改善预后的前提为系统治疗的进展，应在此认识的基础上发挥外科治疗在胃癌腹膜转移中的作用。把握诊疗流程要点，依托多学科协作平台审慎选择适宜病人进行转化治疗，当属现阶段胃癌腹膜转移临床诊治及研究的合理策略。[参考文献][1] Koizumi W, Narahara H, Hara T, et al. 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